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肿瘤医院顾晋和万德森教授 结直肠癌肝转移转化治疗探讨

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发表于 2015-8-22 14:08:17 | 显示全部楼层 |阅读模式
肿瘤医院顾晋和万德森教授 结直肠癌肝转移转化治疗探讨

       结直肠癌是美国癌症患者的第二大死因,是欧洲癌症患者的第三大死因。深入了解结直肠癌发病的遗传学基础,将有助于我们掌握肿瘤的临床进展行为和药物响应性。西班牙的 Puerta 教授以综述形式介绍了结直肠癌诊断和预后相关的遗传学标志物,文章于 2015 年 8 月 3 日在线发表在 Pharmacogenomics 上。

结直肠癌肝转移转化治疗探讨

结直肠癌肝转移转化治疗探讨

    贝伐珠单抗(安维汀)在转移性结直肠癌(mCRC)外科领域的应用越来越广泛,使更多患者获益。继2012年3月17日第一届中国抗癌协会(CACA)胃肠外科高端专家对话会议成功召开后,为了支持临床肿瘤外科的进一步交流和发展, CACA与上海罗氏制药有限公司在青岛合办了第二届胃肠外科专家高端对话会议。此次会议由北京大学肿瘤医院顾晋教授和中山大学附属肿瘤医院万德森教授共同担任大会主席,多位国内知名胃肠肿瘤专家汇聚一堂,就结直肠癌肝转移转化治疗进行了经验分享。


        mCRC肝转移手术标准变迁和转化治疗进展


       大会伊始,中山大学附属肿瘤医院潘志忠教授指出,肝转移灶切除目前仍是结直肠癌肝转移患者获得治愈的唯一机会,但临床约80%~90%的肝转移灶为初始不可切除。因此,研究者需要不断探索能提高肝转移灶切除率的策略。


       随着手术技术的提高及围手术期支持系统的发展等,结直肠癌肝转移的手术切除标准也发生了改变,从过去基于“切除部分”(如转移灶数目、转移灶大小和肝外转移)的标准,演变为目前主要基于“保留部分”(R0切除及足够的残余肝功能)的新标准,使部分既往不符合可切除标准的患者被划分为可切除,提高了手术切除率,提供了治愈的机会。


       此外,采用转化治疗也可使约10%~30%初始不可切除的肝转移患者转化为可手术,从而获得长期生存的可能。研究显示,肝转移灶的切除率与转化性治疗的有效率呈正相关,而转化方案从单药化疗到双药化疗,再到三药化疗,从单纯化疗发展到联合靶向药物,进一步提高了其对结直肠癌肝转移的有效率和R0切除率,并最终使更多患者总生存(OS)获益。


       转化治疗方案的合理靶向药物选择


       目前用于结直肠癌肝转移转化治疗的靶向药物主要有以血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂为代表的贝伐珠单抗和以表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂为代表的西妥昔单抗。针对如何对结直肠癌肝转移转化治疗的靶向药物进行合理选择,北京大学肿瘤医院李明教授认为应从患者个体情况出发,综合考虑生物标志物状态、整体治疗理念、药物安全性和靶向药物对化疗诱导的肝损伤的保护作用。


       CELIM研究等已显示,西妥昔单抗联合化疗作为转化方案时,对于KRAS野生型肝转移患者的客观缓解率(ORR)达70%,但对KRAS突变型者的ORR有限,仅41%。而贝伐珠单抗精确抑制VEGF,疗效不受KRAS基因状态影响,GONO研究显示其联合化疗对KRAS野生型和突变型肝转移患者均有效,ORR分别达82%和71%。对于结直肠癌肝转移患者,如果转化性治疗后仍达不到可切除标准,就需转为以延长OS为目的的姑息性治疗。而在mCRC一线治疗方案中,多项Ⅲ期及观察性研究如NO16966、AVF2107g、ARIES等显示,贝伐珠单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础方案均有生存获益;而COIN、NORDIC Ⅶ等研究显示,西妥昔单抗与含奥沙利铂方案联合并不能给KRAS野生型mCRC患者带来OS获益。此外,靶向药物的安全性同样是转化治疗药物选择的重要考虑因素。临床研究已显示贝伐珠单抗相关不良反应明确,临床应用贝伐珠单抗转化治疗时,应注意正确选择患者,并在手术前后停用贝伐珠单抗不少于28天,这样可有效避免或减少手术相关并发症如出血、伤口愈合并发症等的发生。EGFR抑制剂的主要不良反应为腹泻和皮肤毒性,临床应注意监测严重输液反应。在化疗诱导的肝损伤方面,近年来的研究显示贝伐珠单抗联合化疗可减少化疗相关肝脏损伤,而西妥昔单抗目前尚无相关报道。


       综合上述因素可见,临床应针对患者的个体情况,从整体治疗观念出发,合理选择合适的靶向药物,使更多患者转化为可切除,并使转化治疗未达手术标准的患者获得更长的生存。


       结直肠癌肝转移转化治疗方案选择路径解读


       针对结直肠癌肝转移转化治疗方案选择,湖北省肿瘤医院张克亮教授、重庆医科大学附属第一医院程勇教授和山东省立医院刘洪俊教授分别从奥沙利铂方案联合靶向药物、伊立替康方案联合靶向药物、三药方案联合靶向药物的三个角度对转化治疗方案选择推荐路径进行了解读,一致认为在选择治疗药物时,需要具备整体治疗理念,在制定治疗计划时应事先计划好在转化治疗后病情出现好转、稳定或进展情况下的整体治疗方案。本文选择奥沙利铂方案联合靶向药物推荐路径为代表以图显示。


       需要注意的是,鉴于美国临床肿瘤学会(ASCO)年会最新公布的贝伐珠单抗跨线治疗研究(TML研究),mCRC一线治疗进展后可保留贝伐珠单抗持续应用;但西妥昔单抗不具有跨线治疗研究证据,进展后不推荐保留西妥昔单抗持续应用。对于极少数已接受强化化疗并可再次承受强化疗、本人有强烈意愿的患者,临床可进行更为激进的治疗尝试,提出了二次转化的概念,可采用含奥沙利铂方案联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗,也可采用含伊立替康方案联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗。考虑到含奥沙利铂方案联合西妥昔单抗在mCRC一线治疗时不能显著延长OS,因此临床应用时医生应确认如转化治疗不成功,原方案是否适用于姑息一线治疗。应用三药化疗方案(FOLFOXIRI)联合靶向药物进行转化治疗,要考虑患者是否可以继续耐受三药化疗,如果不能耐受,可考虑应用双药化疗方案联合靶向药物或加入临床试验。


       通过病例探讨结直肠癌肝转移的转化治疗


       会议上,复旦大学附属中山医院许剑民教授结合1例贝伐珠单抗转化治疗的成功病例,同与会者交流了结直肠癌肝转移转化治疗的经验,具体病例见下。


       病史简介 患者男性,49岁,一般情况良好,2011年7月因“大便性状改变2年余,血便3个月”确诊为直肠癌肝转移(cT3NxM1),肝转移灶初始不可切除。入院给予直肠癌根治术,病理为溃疡型腺癌,pT4aN2bM1a,KRAS突变型。术后于2011年8月开始化疗(mFOLFOX6方案)联合贝伐珠单抗治疗,至2012年2月时,因患者出现鼻衄,继续化疗而停用贝伐珠单抗。至2012年3月磁共振成像(MRI)检测示肝转移灶全部消失,遂给予口服卡培他滨继续化疗至2012年7月,患者出现肝左叶新发转移,给予肝左外叶切除+肝V段部分切除术,患者术后恢复良好。


       病例解析 该例患者肝转移灶初始不可切除,KRAS突变型。经过多学科协作组(MDT)专家讨论后认为采用双药或三药化疗方案联合贝伐珠单抗进行转化治疗是可行的。该病例选用双药化疗联合贝伐珠单抗转化治疗,使肝转移灶明显缩小,最后进行了肝切除术治疗。虽然治疗过程中,患者因出现鼻衄而停用贝伐珠单抗,但疗效评价较佳。因此给予该例患者联合贝伐珠单抗的转化治疗方案是合理和正确的,并最终为患者带来了临床获益。


       除上述直肠癌肝转移转化治疗的典型病例外,中山大学附属肿瘤医院丁培荣教授还介绍了1例结肠癌术后左锁骨、腹腔干旁多发淋巴结转移患者。该例患者接受贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂(mFOLFOX6)方案化疗12个周期后,疗效达部分缓解(PR),后续采用卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗,疗效为疾病稳定(SD),目前无进展生存(PFS)达14个月,提示贝伐珠单抗联合化疗对少见转移部位的mCRC也有良好疗效。


       会议期间,与会专家对贝伐珠单抗在伴肝转移mCRC领域中的应用进行了深入讨论,对贝伐珠单抗联合各种化疗方案均可获得高缓解率和高转化率,且获益不受KRAS状态影响等优势给予了充分肯定,一致认为贝伐珠单抗是一个适用性非常强的靶向药物,其用于mCRC的治疗符合整体治疗理念,也适用于转化治疗后的各种转归。
北京武警三院专家再次受邀参加2015第二届诺贝尔奖获得者医学峰会并发表学术演讲,武警北京市总队第三医院是一所集医疗、预防、科研、教学、保健为一体的三级综合医院。
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发表于 2015-8-22 14:09:07 | 显示全部楼层
结直肠癌(CRC)是全球第三大肿瘤,其中三分之一是直肠癌,部分生物学特性和临床特征显示直肠癌不同于结肠癌。直肠和结肠胚胎起源不同、解剖和功能也不相同,当然原发直肠癌和结肠癌的治疗也不相同。原发直肠癌要求特殊的手术治疗:新辅助放疗或放化疗后进行全直肠系膜切除(TME)。这种治疗模式减少了局部复发风险,但与单纯手术相比并不改善生存。
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发表于 2015-8-24 16:37:15 | 显示全部楼层

肿瘤医院顾晋和万德森教授 结直肠癌肝转移转化治疗探讨

直肠癌的病因目前仍不十分清楚,其发病与社会环境、饮食习惯、遗传因素等有关。直肠息肉也是直肠癌的高危因素。目前基本公认的是动物脂肪和蛋白质摄入过高,食物纤维摄入不足是直肠癌发生的高危因素。

2临床表现1.早期直肠癌多数无症状。
2.直肠癌生长
到一定程度时出现排便习惯改变、血便、脓血便、里急后重、便秘腹泻等。
3.大便
逐渐变细,晚期则有排便梗阻、消瘦甚至恶病质。
4.肿瘤
侵犯膀胱、尿道、阴道等周围脏器时出现尿路刺激症状、阴道流出粪液、骶部及会阴部疼痛、下肢水肿等。

3检查1.直肠指检
是诊断直肠癌的必要检查步骤。约80%的直肠癌患者就诊时可通过直肠指检被发现。可触及质硬、凹凸不平肿块;晚期可触及肠腔狭窄,肿块固定。指套见含粪的污浊脓血。
2.直肠镜检
直肠指检后应再作直肠镜检查,在直视下协助诊断,观察肿块的形态、上下缘以及距肛门缘的距离,并采取肿块组织作病理切片检查,以确定肿块性质及其分化程度。位于直肠中、上段癌肿,手指无法触到,采用乙状结肠镜检是一种较好的方法。
3.钡剂灌肠、纤维结肠镜检
对直肠癌的诊断帮助不大,故不列为常规检查,仅为排除结肠直肠多发性肿瘤时应用。
4.盆腔磁共振检查(MRI)
了解肿瘤的部位,以及与周围邻近结构的关系,有助于术前临床准确的分期,制定合理的综合治疗的策略,例如:先手术还是先放疗?
5.腹盆腔CT
可了解肿瘤的部位、与邻近结构的关系、直肠周围及腹盆腔其他部位有无转移。对直肠癌的分期很重要。
6.胸部CT或胸部X线检查
了解肺部、胸膜、纵隔淋巴结等有无转移。

4诊断一般在临床上应对大便出血的病人予以高度警惕,不要轻率地诊断为“痢疾”、“内”等,必须进一步检查以排除癌肿的可能性。对直肠癌的早期诊断,必须重视直肠指检、直肠镜或乙状结肠镜等检查方法的应用。通过镜检可获得病理诊断。

5治疗直肠癌的治疗需要以外科手术为主,辅以化疗、放疗的综合治疗。
(一)手术治疗
分根治性和姑息性两种。
1.根治性手术
(1)经腹会阴联合切除(Miles手术) 适用于距肛缘不足7cm的直肠下段癌,切除范围包括乙状结肠及其系膜、直肠、肛管、肛提肌、坐骨直肠窝内组织和肛门周围皮肤、血管在肠系膜下动脉根部或结肠左动脉分出处下方结扎切断,清扫相应的动脉旁淋巴结。腹部作永久性结肠造口(人工肛门)。此手术切除彻底,治愈率高。
(2)经腹低位切除和腹膜外一期吻合术 也称直肠癌前侧切除术(Dixon手术),适用距肛缘12cm以上的直肠上段癌,在腹腔内切除乙状结肠和直肠大部,游离腹膜反折部下方的直肠,在腹膜外吻合乙状结肠和直肠切端。此手术的损伤性小,且能保留原有肛门,较为理想。若癌肿体积较大,并已浸润周围组织,则不宜采用。
(3)保留肛括约肌的直肠癌切除术 适用于距肛缘7~11cm的早期直肠癌。如癌肿较大,分化程度差,或向上的主要淋巴管已被癌细胞梗塞而有横向淋巴管转移时,这一手术方式切除不彻底,仍以经腹会阴联合切除为好。现用的保留肛括约肌直肠癌切除术有借吻合器进行吻合,经腹低位切除-经肛门外翻吻合,经腹游离-经肛门拖出切除吻合,以及经腹经骶切除等方式,可根据具体情况选用。
2.姑息性手术
如癌肿局部浸润严重或转移广泛而无法根治时,为了解除梗阻和减少病人痛苦,可行姑息性切除,将有癌肿的肠段作有限的切除,缝闭直肠远切端,并取乙状结肠作造口(Hartma手术)。如不可能,则仅作乙状结肠造口术,尤在已伴有肠梗阻的患者。
(二)放射治疗
放射治疗在直肠癌治疗中有着重要的地位。目前认为局部分期较晚的中低位直肠癌,术前同步放化疗后再手术比先手术再放疗的生存期更长。
(三)化学治疗
直肠癌术后病理分期为II期和III期的患者,建议术后化疗,总化疗时间为半年。
(四)转移和复发病人的治疗
1.局部复发的治疗
如果局部复发病灶范围局限,且无其他部位的复发、转移时,可予手术探查,争取切除。既往未行盆腔放疗的患者,盆腔内复发病灶采用放射治疗,可暂缓解疼痛症状。
2.肝转移的治疗
近年来不少研究证实直肠癌肝转移的手术切除效果不是原来想象的那样悲观。直肠癌患者发生肝转移,不论是与原发灶同时存在,还是原发灶切除后才发生的,若肝转移灶能被彻底切除,则可提高生存率。凡属单个转移灶,可行肝段或楔形切除。如为多个肝转移灶而不能手术切除者,可先全身化疗,使肿瘤缩小到能手术切除的时候再行切除,可达到同样的效果。对部分患者而言,即使强烈化疗也不能使肝转移瘤缩小至能手术切除的程度,则行姑息性化疗。
无手术切除机会的患者,采用全身化疗。如果有转移部位导致的疼痛、出血梗阻等,则可采用相应的姑息治疗措施,如放疗、止疼药、造瘘术等。
乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势;究其原因,一是乳腺癌筛查工作的开展,使早期病例的比例增加;二是乳腺癌综合治疗的开展,提高了疗效。乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。
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初来乍到,请多多关照。
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