请选择 进入手机版 | 继续访问电脑版
注册忘记密码

网购维权网

维权
查看: 581|回复: 61

胰腺癌的基因和靶向治疗方法汇总

[复制链接]

711

主题

818

帖子

2638

积分

管理员

Rank: 9Rank: 9Rank: 9

积分
2638
发表于 2015-10-19 16:03:29 | 显示全部楼层 |阅读模式
胰腺癌的基因和靶向治疗方法汇总

NCI 和 SEER 的数据显示胰腺癌 5 年生存只有 5-6%,大多数患者诊断时都已是进展期,区域性和远处转移分别为 27% 和 53%。胰腺癌治疗方面最近也没有突破性进展,含吉西他滨的治疗和手术是近 10 余年来的标准治疗,无论是用作新辅助还是辅助化疗,化疗选择很有限。美国 Frank 博士在 Canlet 杂志上介绍了个体化基因组医学在胰腺癌治疗上的应用。

人类基因组计划(HGP)自 1990 年启动,于 2003 年提前完成,鉴定了大约 30 亿碱基对和大约 24,500 基因,但是直至 2007 年通过 Sanger 测序技术才完成人类基因测序。1 年后科学家采用快速测序 454 技术检测基因组,花费仅为传统测序费用的百分之一,历时 2 个月完成。新的测序技术和巨大的数据信息,促进「个体化基因组医学」的发展。

个体化基因组医学采用基因组信息提高诊断、指导分子和基因治疗选择,医师通过检查高危患者癌症相关基因变化,如高危患乳腺癌患者检查 BRCA 基因,来指导诊断与治疗。现代技术允许直接芯片分析唾液标本中的 DNA,该技术核心是单核苷酸多态性(SNPs)。SNPs 约占全 DNA 变化的 90%,与免疫组化联合有助于鉴定恶性疾病中蛋白表达与功能异常,特别适合用胰腺癌。

胰腺癌异质性很强,遗传学标志包括全基因组不稳定性,如突变、易位和插入 / 缺失、非整倍体。全基因组分析显示,12 个核心信号途径皆有遗传学变化。最常见遗传学改变包括 DNA 复制,KRAS、TGF-β、凋亡和细胞周期途径改变。引起林奇综合征的 MMR 突变,引起遗传性乳腺 - 卵巢癌的 BRCA 突变,在胰腺癌特别是家族性胰腺癌中约占 5–10%。

胰腺肿瘤的遗传学改变能使得医师明确:(1)肿瘤对化疗、放疗或是手术的治疗反应;(2)细化治疗,如新辅助、辅助和基因治疗;(3)有效的药物使用方法。这些信息在临床上很重要,可以增加疗效、降低毒性、改善患者的生活质量。胰腺癌非常容易出现多药耐药,通过基因组学信息可以获得优化治疗的相关信息,还可以预测预后、减少不必要的治疗。

胰腺癌标本可以通过如下手段获取:手术活检、内镜超声指引的细针抽吸(EUS-FNA)或循环中的肿瘤细胞(CTCs)。手术切除胰腺癌仍是活检金标准,而侵袭性较小的方法如 EUS-FNA 正在推广。但是 FNA 抽吸细胞难于在良性胰腺疾病中鉴别恶性损害,如慢性胰腺炎具有胰腺癌的细胞形态特征。

CTCs 来自原发或转移位置的肿瘤,可以由外周血分离获得,是潜在的胰腺癌标志。最近采用深度测序血清标本中 KRAS 突变情况,Yu 等建立了方便快速的方法检查 KRAS 突变,敏感性 87.5%,精确性 92.9%,当肿瘤标本无法获得时这可能是特别有价值的一种检测方法,因为要改善胰腺癌诊断或早期诊断需要新的分子或遗传学标志。

胰腺癌的基因组学

对胰腺癌进展和其遗传学改变之间的关联已有很深刻的认识。2008 年 24 例胰腺癌全外显子组测序显示,平均 63 个基因改变,多为点突变,KRAS、CDKN2A、TP53 和 SMAD4 基因突变最常见。Biankin 对 142 例 I 或 II 期术前胰腺癌基因组测序,鉴定了 16 个明显的突变基因,包括 ATM 和 MLL3。其它报告的基因有 BRCA1、PDX-1 和 SLC39A4。胰腺癌中关键基因总结见表 1。

表 1 胰腺癌的基因组学
KRAS 突变存在于 90% 以上的侵袭性胰腺癌,与胰腺上皮内肿瘤(PanINs)进展为胰腺癌有关。KRAS 是原癌基因,一旦有点突变活化,就能招募活化生长因子和受体信号,发生恶性转化;EGFR 具有促进肿瘤细胞生长的作用,是 KRAS 的上游基因。

结肠癌中如果 KRAS 活化,则靶向 EGFR 的药物无效,所以抗 EGFR 治疗之前进行遗传学检查十分必要。通过粪便标本和实时甲基化特异性多聚酶链反应(MSP)检测 KRAS 可能会成为胰腺癌的一种检测方法。此外血浆 DNA 测序可能为理解癌症发生、早期诊断提供新的认识,EUS-FNA 允许医师活检胰腺癌以进一步对 KRAS 测序。

从 PanINs 发展到胰腺癌的过程中,CDKN2A 基因的缺失可以导致肿瘤抑制基因 P16 表达下调,在 86-95% 的散发胰腺癌中 P16 功能缺失发生在疾病早期。免疫组化显示淋巴侵犯和缺少 P16 表达之间存在明显的关联性。P16 能抑制细胞增殖,突变后参与多肿人类癌症的发生发展。

P53 在 PanINs 发展到胰腺癌的过程中也经常发生突变,它参与细胞周期捕获、活化 DNA、启动凋亡等过程。SMAD4/DPC4 肿瘤抑制基因是晚发事件,它参与 TGF-β介导的细胞生长调节,其缺失经常发生于转移性疾病,降低总生存(OS)。

BRCA1/2 是 PanINs 发展到胰腺癌过程中的晚期事件,它参与 DNA 修复。体外数据显示 BRCA2 有缺陷的人类胰腺癌细胞株对 DNA 损害高敏感,如 PARP 抑制剂。PARP 家族,特别是 PARP1 和 2 与 DNA 单链修复密切相关,所以 PARP 抑制剂对 BRCA1/2 有缺陷的细胞有杀伤作用。

PDX1 控制胰腺的胚胎期发育,存在于正常成熟胰腺的β细胞中,在部分胰腺切除后和胰腺炎时 PDX1 可在导管细胞内重新表达,大约 90% 胰腺癌是导管腺癌,所以胰腺癌干细胞可能位于胰腺导管并表达 PDX1,在恶性转化中发挥作用。PDX1 主要在肿瘤浸润边缘和转移淋巴结中表达,与 TNM 分级、细胞增殖和降低生存有关。

ZIP4 是新的胰腺癌分子标志,它可以将锌转运入细胞,而 ZNT 家族则可将锌导出细胞。锌是许多酶的辅助因子,对高代谢和快速分裂的细胞很重要,如癌细胞。ZIP4 在大多数胰腺肿瘤中过度表达,可能与胰腺肿瘤进展相关。小鼠模型显示 ZIP4 沉默降低肿瘤生长,过度表达促进肿瘤生长和转移。

对 42 例胰腺癌组织采用 Sanger 测序,发现了 ZIP4 的变化,并鉴定了几处 SLC39A4 的 SNP,部分 SNP 位于蛋白异构体 1 的启动子区域,可能会改变 ZIP4 表达。另只有一例胰腺癌组织存在蛋白异构体 1 密码子 459 和蛋白异构体 2 密码子 484 错义突变,由于发生频度低,可能是背景突变,还有几例肿瘤组织存在杂合性缺失(LOH)。

ZIP4 基因的错义片段可能会降低细胞对负性调节的反应,但需要功能分析证实这一假说;每个 SNP 也都需要进一步研究,确立其与蛋白功能的相关性。上述结果表明 SLC39A4 在胰腺肿瘤中突变并不明显,ZIP4 野生型的过度表达可能有助于胰腺癌生长。

EUS-FNA 对评估胰腺癌是一项非常有前景的技术,这种技术侵袭性小,无需浪费大量资源,为遗传学和免疫组化检测提供标本。胰腺癌突变发生很快,迅速产生治疗拮抗,而 EUS-FNA 可以实时提供标本进行遗传学改变研究。联合 FNA 和遗传学检查可能会成为早期检测胰腺癌、优化治疗的有前景的方法。

胰腺癌的药物基因组学

遗传学影响药物治疗的相关知识有助于改善个体化治疗的有效性。1997 年吉西他滨作为标准治疗,同 5- 氟脲嘧啶相比,可以改善疼痛控制和 OS。吉西他滨是胞嘧啶的类似物和前药,在体内转化为活性代谢物,阻止 DNA 合成,但这种相互作用却可以因为 RECQL 基因的多态性而被打断,RECQL 基因编码 DNA 解螺旋酶,

吉西他滨进行活化代谢时必需穿过细胞膜并磷酸化,这个过程由 hENT 和 hCNT 核苷酸转运子完成。胰腺导管腺癌吉西他滨治疗后采用免疫组化方法检查,具有可检测和不可检测的 hENT1 者,中位生存时间分别为 13 个月和 4 个月,而且 hENT1 蛋白表达与辅助性吉西他滨治疗患者的 OS 和无病生存明显相关。

低水平 hENT1 的患者可能不会获益于吉西他滨治疗,但是吉西他滨 5′- 反式油酸,也称作 CO-1.01,可能是例外,该药是吉西他滨的脂肪酸衍生物,不需要 hENT1 转运其通过细胞膜。一项 II 期试验比较低表达 hENT1 患者对吉西他滨与 CO-1.01 的治疗反应,研究正在进行中。

明确胰腺癌患者 hENT1 基因序列在临床上很有意义,因为一些亚组患者可能对吉西他滨更敏感,只要较低剂量治疗即可。鉴定 hENT1 启动子或外显子区域的突变可能会明确 hENT1 蛋白表达水平或功能状态的变化,并据此调整药物治疗剂量。CO-1.01 可以作为治疗的另一种选择。

吉西他滨的代谢能影响其治疗有效性,脱氧胞嘧啶激酶 (DCK) 和胞嘧啶核苷脱氨酶 (CDA) 影响治疗有效性,因为 DCK 使吉西他滨磷酸化为活性形式,CDA 则将吉西他滨代谢为无活性形式。

研究发现 DCK 低和高的胰腺癌患者 OS 分别为 14.6 和 21.7 个月,但 DCK 低者较高者至少年长 10 岁,说明年龄相关甲基化和表观因素可能会影响 DCK 水平。对人类胰腺癌细胞株评估,发现 DCK 的 AG 基因型对吉西他滨敏感性超过 GG 基因型,说明 SNP 可以预测吉西他滨有效性。一项 CDA 研究发现患者具有纯合 CDA*3 时 CDA 活性特别低,吉西他滨治疗产生严重毒性。

FOLFIRINOX 联合 5-FU、伊立替康、亚叶酸和奥沙利铂是胰腺癌治疗的一大进展,同单药吉西他滨相比,增加 IV 期疾病 OS 4.3 个月,但同时毒性也明显增加。FOLFIRINOX 方案中包含 5-FU,5-FU 的代谢机制可能会影响个体化治疗。

二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是负责 5-FU 代谢的关键酶,一项研究中包括 II 期及以上胰腺癌,研究 DPD 表达与 5-FU 肝脏灌注化疗间的关系及 OS,结果显示术后 5-FU 治疗患者,DPD 水平低者较高者有生存获益。另有研究纳入 171 例患者,二处 DPD 的 SNPs,IVS14+1 G>A 和 2946 A>T 与 5-FU 早期治疗毒性明显相关。总之基因组检查可预测毒性、确定精准的有效化疗剂量。

药物运输的药物基因组学

胰腺肿瘤药物输送屏障包括过多的纤维组织和致密的基质,后者主要由分泌的酸性蛋白和富于半胱氨酸(SPARC)造成,SPARC 有多种功能,包括促进伤口愈合;通过调节基质沉积和转换、细胞粘附以及细胞外信号来介导细胞和微环境间的相互作用;还可抑制血管生成,参与上皮 - 间充质转化(EMT),诱导形态学变化丢失粘附特性。

SPARC 在胰腺癌细胞株中可能是肿瘤抑制基因,因为 shRNA 抑制内源性 SPARC 能促进细胞生长,外源性 SPARC 抑制细胞生长和迁移。邻近原发胰腺肿瘤的基质纤维细胞表达高水平 SPARC,可能参与结缔组织形成、降低血管密度和细胞侵袭。SPARC 在邻近纤维细胞的表达通过肿瘤 - 基质相互作用调节,也可能通过旁分泌调节,可能是为了控制侵袭性肿瘤生长而作出的反应。

探索 SPARC 在胰腺癌中的作用可能会改善胰腺癌治疗模式。从正常组织到慢性胰腺炎组织,到非恶性组织,直至胰腺癌,SPARC 基因甲基化(TRR)程度持续增高,已发现二个相对过度甲基化波峰,CpG 区域 1 和 CpG 区域 2。

正常胰腺中 CpG 区域 1 经常甲基化,而 CpG 区域 2 则极少甲基化,但在邻近胰腺癌的非恶性组织中 CpG 区域 2 的甲基化水平明显高于正常胰腺组织,而且高 CpG 区域 2 甲基化与大肿瘤、烟草、饮酒、慢性胰腺炎相关,所以有可能成为早期诊断胰腺肿瘤的标志。

另一个 SPARC 的检测方法是 FNA 活检,进行组织 mRNA 分析,这个方法很重要,因为不是所有的 FNA 标本都足够大、适合免疫组化检查。有研究发现 SPARC mRNA 高水平表达是明显的胰腺癌独立预后标志,低水平 SPARC mRNA 的胰腺癌 5 年生存率为 20.24%,而高水平 SPARC mRNA 的患者 5 年生存率为 0。

以往的研究探讨了 SPARC 在运输药物中的作用,并比较了白蛋白紫杉醇联合吉西他滨与单药吉西他滨的疗效,结果显示白蛋白紫杉醇能增加肿瘤内吉西他滨的浓度,减少肿瘤周围纤维间质,这意味着白蛋白紫杉醇可能靶向基质 SPARC 并允许化疗药物运输进入肿瘤。SPARC 对胰腺癌的作用仍不清楚,需要进一步研究其靶向胰腺癌治疗的潜能。

抑制 SPARC 表达可能会阻止胰腺癌通过 p53 诱导的核蛋白 1(TP53INP1)进行的侵袭,TP53INP1 能上调 p53 并在体外减低细胞迁移。胰腺癌中它的表达缺失,而恢复表达后则可抑制胰腺肿瘤发展,胰腺癌细胞显示 TP53INP1 表达缺失者具有高度转移性。

正常胰腺中 miR-155 很低,允许 TP53INP1 抑制 SPARC 表达,并减少细胞迁移。在 PanIN l 损害中,高水平 miR-155 能下调 TP53INP1 并上调 SPARC,增加细胞迁移。胰腺癌中 miR-155 水平很高,TP53INP1 完全阻滞,同时 SPARC 启动子过度甲基化,但胰腺癌细胞迁移能力仍有增加,是因为基质细胞过表达 SPARC。

其它与胰腺癌有关的几个基因如 SLC39A4 和 PDX1 等,有促进胰腺癌生长的作用。胰腺癌中 ZIP4 在复杂的信号网络中发挥作用,如 miRNAs、细胞因子和锌依赖转录因子,小鼠胰腺癌模型中通过 RNA 干扰下调 ZIP4 发挥肿瘤抑制作用,靶向这些下游效应子的治疗可能会成为新的有效治疗胰腺癌的方法。

PDX1 也显示出治疗胰腺癌、胰岛瘤和胰岛恶性肿瘤的作用。特殊设计的 RNA 干扰效应子平台,是具有生物功能的 shRNAPDX-1 脂质体复合物,能迅速降低小鼠胰腺癌异种移植模型的肿瘤容积、增加生存。需要进一步明确,根据胰腺癌中 ZIP4 和 PDX-1 的改变进行的靶向治疗的安全性和有效性。

总结

基因组测序具有改善胰腺癌诊断与治疗的巨大潜能。近期遗传学研究明确了一些胰腺癌新的标志和治疗靶点,但是现有检查方法实践性不强。由于胰腺癌远期预后差,鉴定其遗传学改变的需求非常迫切,发现新的胰腺癌遗传学改变对改善胰腺癌的诊断、药物剂量的精确性及发现新的治疗手段非常有帮助。

中医新方法治恶瘤不发病还的是中医!有效延长恶瘤患者生命,85%以上控制恶瘤扩散!:肺癌,胃癌,甲状腺癌,肝癌,乳腺癌,鼻咽癌,结肠癌,直肠癌,食道癌,宫颈癌,白血病,胰腺癌,骨癌,皮肤癌,黑色素瘤,淋巴瘤,肿瘤,癌症
回复

使用道具 举报

0

主题

259

帖子

535

积分

高级会员

Rank: 4

积分
535
发表于 2015-11-14 16:44:08 | 显示全部楼层
真不知道,还有这么好心的楼主 支持













师生恋
劈腿女
威斯香烟价格
香梅香烟
八喜香烟
购物消费
金丝猴香烟
椰树香烟价格表图
红三环香烟价格表图
家庭暴力
特美思香烟价格表图
迎客松香烟价格表图
金澳门香烟价格表图
娱乐达人
红玫香烟价格表图
长城雪茄烟价格表图
新欢旧爱
女士香烟新闻
婆媳关系
香格里拉香烟
回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

239

帖子

493

积分

中级会员

Rank: 3Rank: 3

积分
493
发表于 2015-11-29 01:05:10 | 显示全部楼层
继续支持没话说~ 楼主真强













癫痫病的最好治疗方法
癫痫病属于什么科室
癫痫的发病原因
男性尖锐湿疣诊断标准
治儿童癫痫的医院
继发性癫痫
尖锐湿疣的外用药
男性尖锐湿疣外用药
北京医院哪家好
尖锐湿疣治疗费用
治疗癫痫的专科医院
癫痫病的饮食
抗癫痫药物需服用多久
梅毒图片
治疗
癫痫病是确定遗传病吗
治疗尖锐湿疣的方法
淋病有什么症状
检查
二期梅毒
回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

0

帖子

13

积分

新手上路

Rank: 1

积分
13
发表于 2015-12-16 09:38:13 | 显示全部楼层
请问大家有什么看法?我绝对喜欢这个帖子













癫痫病的最好治疗方法
尖锐湿疣咨询
治疗癫痫病哪里好
梅毒的传染途径
癫痫病治疗
症状
淋病的潜伏期
包皮尖锐湿疣
生殖器疱疹症状
什么是尖锐湿疣
什么是梅毒
男性生殖器疱疹
一期梅毒
癫痫治疗费用
老年癫痫病能治好吗
衣原体感染是吗
支原体感染是
癫痫病有没有办法根治
梅毒的潜伏期
女性尖锐湿疣能治愈吗
回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

0

帖子

13

积分

新手上路

Rank: 1

积分
13
发表于 2015-12-17 09:35:38 | 显示全部楼层
看的人少,回一下













励志故事:人生胜景只给善于独辟蹊径的人
让你读书有动力的学习谚语精选
豫剧《清风亭》公益演出昨晚在郑州上演
基础体温测量法 让你的安全期真正安全
性生活中的禁止事项要注意
小林麻央怀孕5个月 市川海老藏无言面对记者
古代没有伟哥,看他们是如何壮阳的?
季小军老婆_央视十大最帅男主播的神秘情侣【图】
情趣工具在夫妻生活中的作用
男人自爱,坚决不做“流产男人”
描写银杏树的作文100字
性爱误区:用疯狂的A片来对孩子进行,这个方法能行
我不要你用“套”
如果可以,我真的不想去想你
他离婚隐情竟是深情暗恋我
李嘉诚15条经典励志语录
我养成了上课认真听讲的好习惯
考场上遇到做题突然懵住的情形怎么办
八一厂职工曝黄宏曾用厂外演员致工作紊乱
泰版《浪漫满屋》风靡 男主角私照帅过李敏镐
回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

22

帖子

53

积分

注册会员

Rank: 2

积分
53
发表于 2018-3-8 12:20:39 | 显示全部楼层
好贴子哦,大家不顶说不过去












访沸点教育合伙人暨微商成交第一人刘静:有人60分钟听了一堂课,我却因为这60分钟改变了命运!!

2018-03-06妮妮 今日微商风向标

沸点教育于2017年5月份成立,不到一年时间已成为微商教育第一品牌。裂变课,品牌商学院,3分钟成交课,百万大咖训练营等多场线上线下培训拿到了奇迹般的成绩。
沸点教育


刘静是沸点教育创始人李婉卿的大弟子,从品牌商转行到教育时间不长,如今被行业称为成交第一人。
说到婉卿和刘静,不得不说杭州这个神奇的地方。第一次沸点教育在杭州开课,李婉卿在课程上一次分享后,很多品牌商希望购买她的裂变课程,从此她从品牌商转行到沸点教育创始人。

第二次沸点教育在杭州开课,品牌商刘静拜婉卿老师为师,正式成为沸点教育婉卿老师的大弟子。
短短6个月时间,不知道经历了什么,刘静实现了从品牌商到婉卿大弟子,再到微商成交第一人刘静的蜕变。


刘静坐在我对面:总有人问我品牌方做的好好的为什么转行做教育?

: 是呀,我记得杭州的那场培训,你站起来提问时,我还问你每个月的业绩了。你当时做得挺好的,为什么就突然转行做教育了呢?
刘静:对对对,就是那天。我参加了沸点教育的一堂培训课。这一堂培训课彻底得让我对培训教育有了新的认知,原来培训教育还可以无私的把赤裸裸的微商创业经验及如何一年内做到几十万微商团队的逻辑思维告诉大家,是真的讲大家所需要的干货!

:真的那么神奇?
刘静:真的。这堂课不仅颠覆了我对培训的认知,也颠覆了我对微商品牌运营的认知。我放弃了脑海当中觉得培训学习都是“套路”这种思维,当机立断的拜师李婉卿,我就觉得这年头真诚的人太少。我想将这种真诚和经验传递给更多人,帮助更多品牌和代理走出误区。
:嗯嗯。我也很关心,你是怎么在这么短的时间实现蜕变的。
刘静:正式做了老师的徒弟之后,我越来越觉得自己是幸福的,因为跟对人很重要,婉卿老师帮助我在这个行业中快速成长逆袭。在做事上对我的严格要求,让我明白了责任二字,一个品牌放心的把培训交给我们,是为了拿到更好的结果,所以,不容一点马虎的成分。
所以,说到蜕变,我总结了一下,有三个关键因素:
1.老师很重要。婉卿老师毫无保留的传授经验,与充分的授权,让我得到了快速的成长。
2.客户很重要。在沸点教育,每天都与无数的品牌方探讨,我能更快的了解市场,并且根据市场的反馈做出快速响应。
3.出发点很重要。
婉卿老师一直教导我们做事情的出发点是什么? 爱,爱行业,爱客户,爱你所做的事业。婉卿老师说『你要有一个爱别人的能力, 才能换来无数个人爱你,愿意跟你合作,要懂得付出,才会有收获……』
:嗯,了解了。业内一直说沸点教育是一个有结果的培训公司,听你的介绍才深深的感觉到沸点教育是一个非常大爱的培训公司。
刘静:是的。我们团队小伙伴之间,也是非常的团结。大家都有一个共同的梦想,帮助更多品牌实现增长,帮助更多微商快速成长。
:嗯,感觉得到。每次看你们的朋友圈,都象打了鸡血似的。每次参加你们活动,也觉得你们非常有激情。
刘静:哈哈,这也感谢沸点天下给的平台。我们沸点教育一定要好好干,不能给沸点教育和勇哥丢脸。

:说说你是怎么变成微商成交第一人刘静的?
刘静:婉卿老师说,成交是2018年微商品牌和个人成长的重点。我们说:成交是一辈子的学问。做微商不会成交,等于你不会吃饭。所以,要不要学会吃饭,你自己说了算!我越听越在理。因为我们有3分钟成交课,在分享的过程中,大家觉得我说的非常在理,那些方法她们拿回去就可以用。所以,就称我为微商成交第一人。

:恭喜!我看你腊月29还在给品牌上线上课,正月初六,咱沸点教育就开课了!
刘静:是的!今年品牌商都在抢市场,大家势头挺猛的。我们做教育服务的,要配合大家,抢得市场先机!

:嗯。感觉得到沸点教育的努力!非常感谢你接受我的采访,让我更多的了解到了沸点教育和婉卿。
刘静:非常谢谢妮妮姐。请你和勇哥放心,2018年我们一定会好好干的!
回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

1499

帖子

3025

积分

论坛元老

Rank: 8Rank: 8

积分
3025
发表于 2018-3-9 20:50:54 | 显示全部楼层

蜗牛作文300字_小学作文
书法小能人作文400字_小学作文
蜗牛作文100字_小学作文
学轮滑作文300字_小学作文
蜗牛作文200字_小学作文
一件令我高兴的事作文500字_小学作文
台湾游作文300字_小学作文
我的“小伙伴”作文400字_小学作文
秋游作文150字_一年级作文
我喜欢作文300字_小学作文













蝴蝶翩飞作文300字_小学作文
人间何处无风景作文100字_小学作文
乒乓球又圆了作文200字_小学作文
滑冰_现代诗歌_小故事网
除夕夜作文200字_小学作文
爱国爱家爱校演讲稿_演讲稿
迷离的月光_现代诗歌_小故事网
多少次_现代诗歌_小故事网
初冬绿柳_现代诗歌_小故事网
梨花_现代诗歌_小故事网
承诺_现代诗歌_小故事网
回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

1063

帖子

2155

积分

金牌会员

Rank: 6Rank: 6

积分
2155
发表于 2018-3-15 05:14:07 | 显示全部楼层

雾霾来了作文600字_六年级话题作文
卖花的小女孩作文700字_初三叙事作文
火辣的勋章作文650字_初二状物作文
电器争功作文300字_三年级想象作文
生存之道作文400字_六年级抒情作文
黑夜里绽放的阳光作文700字_初一叙事作文
速战速决作文300字_五年级叙事作文
幸福的孩子作文150字_二年级写人作文
书作文400字_四年级叙事作文
努力才有回报作文500字_五年级叙事作文













欢乐的元旦联欢会作文700字_五年级叙事作文
广场上的安慰天使作文550字_四年级叙事作文
民间文学对鲁迅的影响作文1200字_高三随笔
龙吐珠作文500字_三年级写景作文
清明新感作文500字_六年级话题作文
我最喜欢的花作文350字_初二状物作文
父爱作文900字_六年级叙事作文
我喜欢的花作文200字_三年级写景作文
父亲作文700字_初一话题作文
伞外的一抹背影作文550字_三年级叙事作文
回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

1499

帖子

3025

积分

论坛元老

Rank: 8Rank: 8

积分
3025
发表于 2018-3-15 05:34:37 | 显示全部楼层

一次令我难忘的运动会作文400字_小学作文
游世博作文200字_小学作文
谎言_现代诗歌_小故事网
都是虫子惹的祸作文500字_小学作文
读《玩具总动员3》有感400字_小学作文
烧烤作文100字_小学作文
多彩的春天作文100字_小学作文
恐怖的飞海号作文500字_小学作文
《列那狐》读后感100字_小学作文
勇攀高峰作文500字_小学作文
和美食的距离_和美食的距离作文200字_小学生作文













一次令我难忘的运动会作文400字_小学作文
游世博作文200字_小学作文
谎言_现代诗歌_小故事网
都是虫子惹的祸作文500字_小学作文
读《玩具总动员3》有感400字_小学作文
烧烤作文100字_小学作文
多彩的春天作文100字_小学作文
恐怖的飞海号作文500字_小学作文
《列那狐》读后感100字_小学作文
勇攀高峰作文500字_小学作文
和美食的距离_和美食的距离作文200字_小学生作文
回复 支持 反对

使用道具 举报

0

主题

1063

帖子

2155

积分

金牌会员

Rank: 6Rank: 6

积分
2155
发表于 2018-3-20 21:42:20 | 显示全部楼层

中式甜点 芝麻南瓜饼的做法-天天美食
掌握一些熬夜养生之道健康看世界杯-健康小常识-四季养生
健康饮食小常识:多吃深色菜和浅色肉更健康-健康小常识-四季养生
芋头怎么做好吃?台南芋头糕的做法-芋头怎么做好吃-怎么吃-天天饮食
脱脂牛奶更易导致痤疮-饮食禁忌-食疗养生
做菜技巧:蛤蜊清洗的小窍门-做菜技巧-烹饪技巧-天天饮食
患有慢性疾病的人要慎喝淡盐水-饮食禁忌-食疗养生
煎鱼怎么不粘锅?煎鱼不粘锅的几种方法-做菜技巧-烹饪技巧-天天饮食













苦丁茶加蜂蜜可缓解嗓子干痒
喝鸭肉汤 清热祛湿热
鲜虾西兰花小炒的做法
蒜茸西兰花的做法
春季饮食上注意两方面  让宝宝更健康!
6种常见妇科病的饮食疗法
春天最适合养肝,看老中医怎样吃?
浅谈紫色蔬菜的饮食营养
鲜橙汁不可小视的多种妙用
常吃这几种食物想拥有乌黑秀发并不难
脂肪肝饮食很重要,脂肪肝可以这样调整饮食
回复 支持 反对

使用道具 举报

发表回复

高级模式
B Color Image Link Quote Code Smilies |上传

本版积分规则

快速回复 返回顶部 返回列表